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    Etude clinico-pathologique et immunomoléculaire du cancer du sein surexprimant HER2 dans l'Ouest Algérien
    (2016-05-15) MRABENT Meriem Nesrine; Encadreur: HARIR Nouria
    Résumé (Français et/ou Anglais) : Résume (Français) Dans les pays industrialisés, plus d’une femme sur dix va développer un cancer du sein et beaucoup vont décéder de leur maladie. A côté des chimiothérapies classiques, censées détruire non spécifiquement les cellules se divisant rapidement, attaquer les voies spécifiques qui initient ou maintiennent la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses se révèle très prometteur pour traiter plus efficacement le cancer du sein. Le gène du cancer Erb2 contrôle la quantité de HER2, une protéine favorisant la croissance et exprimée à la surface des cellules du cancer du sein. L’amplification et la surexpression de HER2s’observent dans environ 20% des carcinomes du sein. La surexpression de HER2par les cancers est plus fréquemment associée à une taille tumorale plus grande, à des métastases ganglionnaires, à un plus mauvais pronostic et elle diminue la survie globale. Les cancers HER2positifs peuvent être traités avec une très grande efficacité grâce à une thérapie ciblée, le trastuzumab. La combinaison du trastuzumab et d’une chimiothérapiediminue considérablement les récidives, réduit significativement la mortalitédue au cancer du sein. Cependant, malgré les avantages cliniques de ces thérapies ciblées anti HER2, près de 50% des patientes atteintes de cancers du sein HER2 amplifié ne parviennent pas à répondre au trastuzumab tout en subissant les mêmes risques d’effets secondaires, et la grande majorité des patientes qui répondent au trastuzumab développent une résistance après 2 ans de traitement.L’activation du gène STAT3 est parmi les altérations moléculaires associées à cette résistance. Son activation est fréquemment rapportée dans prés de 60% des tumeurs du sein. STAT3 a été classé comme un oncogène en raison de sa capacité à moduler des transformations oncogéniques. Cependant, la cause exacte de l'activation persistante de STAT3 dans divers cancers et comment cette activation persistante contribue à la progression tumorale est mal comprise. Dans ce contexte, nous avons étudié la fréquence de l’oncoprotéine HER2 et sa corrélation avec les paramètres de mauvais pronostic, dans une population féminine provenant de l’Ouest Algérien, durant une période de cinq ans. Nous avons également évalué l’expression des protéines STAT3 ainsi que leurs états d’activation PSTAT3 (Tyr705) par immunohistochimie dans des tumeurs HER2+, et leurs corrélations avec les paramètres clinico-pathologiques. Au cours de notre période d’étude (5 ans), un total de 628 cas de carcinomes infiltrants a été enregistré, avec un âge moyen de 51.06 ans, (18.3%) des patientes avaient moins de 40ans. La tranche d’âge la plus touché par le cancer du sein était (41-60 ans). Le carcinome canalaire infiltrant était retrouvé dans (85%) des cas. HER2 était observé dans (26.8%) des cas et dans (28.6%) de la jeune population étudiée (≤40 ans). Notre étude a confirmé qu’effectivement le statut HER2+ corrélait significativement avec les paramètres de mauvais pronostic a l’instar de taille tumorale, le grade tumoral et l’infiltration ganglionnaire dans les cas étudiés tout âge confondu. L'analyse immunohistochimique a révélé une surexpression cytoplasmique de STAT3 dans (46.7%) et une surexpression nucléaire de PSTAT3 (Tyr705) dans (16.7%) des tumeurs HER2+ étudiées. Nos résultats ont révélé une corrélation positive significative entre la surexpression de Stat3 et la taille tumorale (r=0.081 ; p=0.014) ainsi qu’avec le statut hormonal ER/PR+ (r=0.318 ; p=0.028), par ailleurs une corrélation négative significative était retrouvée entre la surexpression de PStat3 et le type histologique (r= -0.188 ; p=0.001), également avec la taille tumorale (r= -0.098 ; p=0.048) et avec le statut hormonal (r= -0,102 ; p=0.020). Nos résultats expérimentaux nous ont mené a conclure que le statut HER2 joue un rôle pronostique important; ceci est directement lié aux paramètres agressifs. La régulation de l’activité transcriptionnelle et signalisatrise de STAT3 est un élément très important dans le développement tumoral et dans la réponse au traitement. Ainsi, la connaissance de ces co-facteurs et la compréhension des différents mécanismes de régulation des fonctions de STAT3 suscitent un grand intérêt. Mots Clés : Cancer du sein, HER2, STAT3, paramètres clinico-pathologiques. Abstract In industrialized countries, more than one tenth women would develop breast cancer and numerous would die of this disease. In addition to traditional chemotherapies made specifically to destroy the prompt dividing cells and to attack the specific pathways that initiate or maintain the growth and invasion of cancer cells which seems very promising for more effective breast cancer treatment. HER2/neu cancer gene controls the amount of HER2 which is a growth factor protein expressed on the surface of breast cancer cells. Amplification and overexpression of HER2 is observed in approximately 20% of breast carcinomas. HER2 overexpression in cancer is more often associated with larger tumor size, lymph node metastasis, to a worse prognosis and decreased overall survival. HER2 positive cancers can be treated with very high efficiency through targeted therapy, trastuzumab. The combination of trastuzumab and chemotherapy significantly reduces recurrence, as it reduces significantly mortality caused by breast cancer. Despite the clinical benefits of these anti HER2 targeted therapies, about 50% of patients with amplified breast cancers HER2 don’t respond to trastuzumab while undergoing the same risks of side effects, the majority of patients who respond to trastuzumab develop resistance after 2 years of treatment. Activation of STAT3 gene is among the molecular alterations associated to this resistance. Its activation is often reported in nearly 60% of breast tumors. STAT3 has been classified as an oncogene because of its ability to modulate oncogenic transformation. However, the exact cause of its persistent activation in various cancers and how this activation contributes to tumor progression is poorly understood. In this context, we studied the frequency of HER2 oncoprotein and its correlation with the poor prognostic parameters in Western Algerian female population, along a period of five years. We also assessed the expression of STAT3 protein and the activation of PSTAT3 (Tyr705) using immunohistochemistry in HER2 + tumors, as well as their correlations with clinical pathological parameters. During our study period (5 years), a total of 628 cases of invasive carcinomas were recorded, with an average age of 51.06 years; 18.3% patients were aged below 40 years. The most affected age group was (41-60 years). Infiltrating ductal carcinoma was found in (85%) of cases. HER2 was observed in 26.8% cases and in 28.6% of the young studied population (≤40 years). Our survey confirmed that HER2+ status was significantly correlated with poor prognostic parameters like tumor size, tumor grade and lymph node infiltration in the studied cases belonging to all ages. The Immunohistochemical analysis revealed a cytoplasmic overexpression of STAT3 in 46.7% and a nuclear overexpression of PSTAT3 (Tyr705) in 16.7% of HER2 + selected tumors. Our results revealed a significant positive correlation between the overexpression of Stat3 and tumor size (r = 0.081; p = 0.014) as well as hormonal status ER / PR + (r = 0.318; p = 0.028), further a significant negative correlation was found between PStat3 overexpression and histological type (r = -0 188; p = 0.001), with tumor size (r = -0 098; p = 0.048) and also with hormone status (r = -0.102; p = 0.020). Our experimental results led us to conclude that HER2 status has an important prognostic role which is directly linked to aggressive settings. The regulation of the transcriptional signaling activity of STAT3 and is very important in tumor development and treatment response. Thus, the knowledge of these co-factors as well as the understanding different regulatory mechanisms of STAT3 functions could be of a great interest. Keywords: Breast Cancer, HER2, STAT3, clinical-pathological parameters.