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    Approche moléculaire du cancer du sein dans la région du nord-ouest de l’Algérie : dérégulation de la voie de signalisation PI3K/AKT dans l’oncogenèse des tumeurs TNBC et HER2-positive
    (2018-07-02) BENDAOUD AMINA; Encadreur: KLOUCHE Lynda
    الملخص (بالعربية) : مقدمة: سرطان الثدي هو مرض معقد وغير متجانس يتميز بتنشيط مسارات الإشارات داخل الخلايا. يجب أن تساهم دراسة مسارات الإشارات الأنكوجينية في فهم أفضل لبيولوجيا الورم ، والتقدم ، وتطوير الانبثاث المتأصل في كل نوع فرعي جزيئي من سرطان الثدي ولكن أيضًا لتحديد الأهداف العلاجية المحتملة. في هذا السياق ، نقترح دراسة مسار فوسفتيدلينوستول 3-كيناز (PI3K) / AKT) متكررة في سرطان الثدي وهكذا ، قمنا درسنا التعبير عن الروتينين PIK3CA و p-AKT في سرطان الثدي واستكشاف العلاقة بين مستوى التعبير عن PIK3CA و p-AKT والميزات إكلينيكية و أنواع فرعية الجزيئية لسرطان الثدي المواد / طرق: تم جمع خمسة وستين عينات سرطان الثدي من قسم علم الأمراض من المستشفى العسكري الإقليمي وهران(HMRUO) ، المتواجد بغرب الجزائر،في الفترة الممتدة بين يناير 2009 وديسمبر 2014. ودرسنا التعبير عن الروتينين PIK3CA و p- AKT بواسطة تقنية الكيمومناعية على أنسجة الورم ثابتة في الفورمالين. تمت دراسة العلاقة بين التعبير عن PIK3CA وp-AKT مع المتغيرات إكلينيكية و أنواع فرعية الجزيئية لسرطان الثدي. النتائج : قد لوحظ التعبير الموجب للروتينينPIK3CA و p-AKT في 50 (77٪) و 18 (27.7٪) من مرضى سرطان الثدي على التوالي.ولقد ارتبط التعبير المرتفع للبروتين p-AKT بشكل كبير مع التعبير المرتفع HER2 ، و التعبير السلبي ER و PR، و النوع الفرعي HER2 الموجب. (P <0.05) ارتبط التعبير الموجب للروتينينPIK3CA مع الأورام العدوانية و الخصائص إكلينيكية مثل الصف SBR والأورام التي لا تعبر عن مستقبلات الهرمونيين ER وPR ) (p =0,007 و p = 0.009 على التوالي) . ارتبط التعبير المرتفع للبروتين PIK3CA مع الأورام من الصنف الفرعي (TNBC) و الصنف HER2 الموجب (P <0.02) . و النوع الفرعي Luminal أظهر تعبيرا منخفضا من PIK3CA مقارنة بأنواع فرعية جزئية أخرى من سرطان الثدي. ترتبط أورام التي تعطي تعبيرا مرتفعا للبروتين PIK3CA مع التعبير عنp-AKT الاستنتاجات: البيانات المتوفرة لدينا تشير إلى أن تفعيل مسار PI3K / AKT هو علامة بيولوجية جينية ورمية و هو مرتبط بسوء التشخيص في. سرطان الثدي على الرغم من أن التعبير الروتينين ل PIK3CA وف AKT هو أكثر انتشارا في الأورام TNBC وHER2 إيجابية وبالتالي استهداف المسار PI3K / AKT باستخدام مثبطات معينة قد يكون من المفيد لتحديد المرضى الذين سيستفيدون من الاستراتيجيات العلاجية المستهدفة الحالية . الكَلِمَاتْ المِفْتَاحِيَة PIK3CA :، p-AKT، سرطان الثدي، الكيمومناعية، العلامات البيولوجية، العلاج ألاستهدافي ----------------------------------------------------------------------------------- Résumé (Français et/ou Anglais) : Introduction: Le cancer du sein est une maladie complexe et hétérogène caractérisé par une activation de voies de signalisation intracellulaire. L’étude des voies de signalisation oncogéniques devrait contribuer à mieux comprendre la biologie tumorale, la progression et le développement de métastases inhérents à chaque sous-type moléculaire de cancer du sein mais aussi à identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Dans ce contexte, nous nous sommes proposer d’étudier la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT, fréquemment altérée dans le cancer du sein. Ainsi, nous avons évalué le niveau d’expression de PIK3CA et AKT et exploré les relations potentielles entre le niveau d'expression de ces deux marqueurs avec d’une part les caractéristiques clinicopathologiques de la tumeur et d’autre part avec les différents sous-types moléculaires de cancer du sein. Matériel et Méthodes : Soixante-cinq échantillons tumoraux issues de cancer du sein ont été recueillis auprès du service de pathologie de l’Hôpital militaire régional d’Oran (HMRUO), entre janvier 2009 et décembre 2014. Nous avons évalué le statut protéique de PIK3CA et p-AKT par immunohistochimie sur des tissus tumoraux inclus en paraffine. Des corrélations entre l'expression de PIK3CA et p-AKT avec des variables clinicopathologiques et les sous-types moléculaires de cancer du sein ont été établies. Résultats: Une expression positive de PIK3CA et p-AKT est retrouvée respectivement chez 50 (77%) et 18 (27,7%) patientes atteintes de cancer du sein. La surexpression de p-AKT est significativement associée à la surexpression de HER2, ER , à une absence d’expression de PR et au sous-type moléculaire HER2 positif (p <0,05). Une association a été retrouvée entre la surexpression de PIK3CA et un score plus élevé de p-AKT (p = 0,05).La surexpression de PIK3CA est associée à des tumeurs agressives et à des caractéristiques clinopathologiques péjoratives, telles que le grade SBR élevé et les tumeurs n'exprimant pas les récepteurs hormonaux ER et PR (p = 0,006 et p = 0,01 respectivement). La surexpression de PIK3CA est associée au cancer du sein triple négatif (TNBC) et aux tumeurs HER2 positives (p <0,03). Conclusion: Notre étude a permis d’identifier PIK3CA etp-AKT comme cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans les voies de signalisations oncogéniques spécifiquement associées aux sous-types moléculaires TNBC et HER2+. Ainsi, le ciblage de la voie PI3K / AKT par des inhibiteurs spécifiques pourrait permettre de sélectionner les patientes pouvant bénéficier de thérapies ciblées et améliorer ainsi leur prise en charge thérapeutique. Mots clés : Cancer du sein, PIK3CA, pAKT, Immunohistochimie, Thérapie ciblée.
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    Approche moléculaire du cancer du sein inflammatoire dans la région du nord ouest Algérien
    (2018-11-08) ZAKMOUT Badra; Encadreur: KLOUCHE Lynda
    Résumé (Français et/ou Anglais) : Introduction : Le cancer du sein inflammatoire (CSI) représente une entité clinique particulière caractérisée par son allure évolutive rapide et son pronostic péjoratif s’individualisant au sein des cancers mammaires par une épidémiologie, une histologie, un aspect moléculaire et un pronostic spécifiques. Objectifs : Par une approche moléculaire et une évaluation de différents paramètres épidémiologiques et biologiques, notre travail sert à mieux comprendre la biologie tumorale et la spécificité clinique de cette forme rare et agressive de cancer du sein. L'objectif principal était de déterminer si le statut des emboles lymphatiques et dermiques (DLE) et de l'indice de prolifération Ki67, ajoutent des informations pronostiques indépendantes à la définition clinique du CSI. Le second consistait à établir un phénotype moléculaire pronostique pour les patients de CSI de l'ouest algérien. Matériel et méthodes : Notre étude rétrospective a été menée sur 1513 cas de cancer du sein dont 76 sont des CSI et 1437 non-inflammatoires dans la région nord-ouest de l’Algérie entre le 1er Janvier 2010 et le 30 Juin 2016. Des corrélations aux données histo-cliniques ont été établies. Le travail a été complété par la réalisation d’une étude prospective concernant 350 cas traités à l’hôpital militaire d’Oran, dont 14 cas sont des inflammatoires et 336 non-inflammatoire ; permettant d’évaluer le statut de différents marqueurs par l’immunohistochimie y compris le Ki67 ; détermination du statut des DLE. Résultats : Le CSI représente 5% de l’ensemble des cancers mammaires affectant le plus souvent les patientes de moins de 50 ans (64%) comparé aux cancers du sein non inflammatoires (43%). Le CSI est caractérisé par un grade SBR élevé III (53%), alors que le grade II est plus fréquement retrouvé dans les non inflammatoires (45%). Le CSI est principalement retrouvé dans le sous-type triple négatif (TNBC) (29%) suivi du sous-type HER2 (+) (23%) ; les cancers du sein non inflammatoires sont associés aux tumeurs de types luminales. De plus une étude immunohistochimique a permet d’évaluer le statut de différents marqueurs dont le Ki67 est plus élevé dans les CSI par rapport aux non-inflammatoires (83% et 49% respectivement). Nous nous sommes également intéressé au statut des DLE dans le CSI qui offrent aussi un paramètre significatif caractérisant les CSI par rapport au non-inflammatoires (72% et 41% respectivement). Conclusion : Notre étude a confirmé la particularité du CSI comme une entité anatomopathologique distincte à fort potentiel métastatique associé à des sous-types moléculaires particulièrement agressifs. Notre étude représente le premier rapport algérien qui met en corrélation le cancer du sein inflammatoire et le taux d’expression du Ki67, Cela donne la possibilité d'utiliser le score du Ki67 comme un marqueur moléculaire pronostic potentiel. De plus, le statut des DLE pourrait contribuer à une meilleure définition du CSI. Mots -clés: Cancer du sein inflammatoire; Sous types moléculaires; Index de prolifération Ki67; Emboles lymphatiques et dermiques.