Biomarqueurs de l’inflammation athérosclérotiques chez le patient diabétique : impact des facteurs métaboliques et des paramètres d’hygiène de vie
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Date
2023-06-04
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Résumé (en Français) :
Contexte: Les complications liées au diabète de type 1 (DT1) est le résultat de la maladie elle-même et sont associées aux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires y compris l’hypertension artérielle, l’obésité, la sédentarité, le tabagisme, l’alcoolisme, et la dyslipidémie. Parmi les complications possibles chez le diabétique, il existe les atteintes vasculaires qui se manifestent sous forme des lésions athérosclérotiques. En effet, il a été démontré que l’athérosclérose peut se développer à partir des troubles métaboliques associées aux réactions inflammatoires chroniques.
Objectifs: L'objectif de notre étude consistait, à la fois d’examiner l’association entre l’inflammation athérosclérotique et les différentes complications diabétiques (acidocétose diabètique, dysthyroidie, neuropathie, néphropathie, rétinopathie), en introduisant certains facteurs métaboliques et athérogéniques (ratios lipidiques) chez les patients diabétiques de type 1, et d’évaluer les paramètres de mode de vie, ainsi que les paramètres glucidiques, lipidiques et inflammatoires tels que, la vitesse de sédimentation, la protéine C réactive et le taux d’expression d’ARNm de la cytokine pro-inflammatoire l’IL-6, afin de montrer d’une part, le rôle principal de ces paramètres dans la prédiction des complications liées à l’athérosclérose et pour mettre en évidence d’autre part, si ces paramètres sont associées entre eux. Durant la partie expérimentale, deux groupes de patients diabétiques de type 1 ont été comparés; les sujets avec un profil athérogène et profil non-athérogène.
Patients et Méthodes: Notre étude a eu lieu dans la ville de Sidi-Bel-Abbès (situées dans la région du Nord-Ouest d’Algérie). Elle comprit deux parties, la première est basée sur une enquête épidémiologique observationnelle de type transversale rétrospective durant 10 ans (de Janvier 2009 à Décembre 2019), 543 patients diabétique de type 1 (55,60% hommes et 44,40% femmes), âgés de 35,81±12,34 ans et répartis en six études épidémiologiques ; étude 1 (n=351), étude 2 (n=190), étude 3 (n=255), étude 4 (n=167), étude 5 (n=293), étude 6 (n=223). La deuxième est basée sur une enquête épidémiologique expérimentale prospective durant 7 mois (de Octobre 2021 à Avril 2022), 143 patients (44,06% hommes et 55,94% femmes), âgés de 29,13±10,57 ans et répartis en deux groupes ; patients diabétiques de type 1 avec un profil athérogène (n=65), et les diabétiques de type 1 avec un profil non-athérogène (n=78). Les paramètres anthropométriques et orthostatiques ont été mesurés. La glycémie à jeun, l'hémoglobine glyquée (HbA1c), les lipides plasmatiques (cholestérol total "CT", HDL-cholestérol "HDL-c", LDL-cholestérol "LDL-c", triglycérides "TG" et apolipoprotéines "Apo-AI et Apo-B»), l’urée, la créatinine, la vitesse de sédimentation, et la protéine C réactive ont été évalués. La quantification du taux d’expression d’ARNm d’Il-6 a été réalisée par la RT-PCR en temps réel. Pour le recueil des données, nous avons utilisé un questionnaire structuré afin d’obtenir les informations nécessaires concernant l’identification des patients, leurs habitudes générales et les renseignements sur le diabète, en outre, chaque patient a subi un prélèvement sanguin au moment de l’étude. Les données ont été analysées par le biais du logiciel SPSS 27.
Résultats: 543 patients diabétiques de type 1 ont été enregistré dans la première partie avec une durée de diabète de 18,54±9,61 ans et un sex ratio H/F de 1,25. Cette partie a été répartie en six études ; la première a inclus 351 patients (155 patients atteints de cétose diabétique inaugurale et 196 patients atteints de cétose diabétique) avec une moyenne d’âge de 25,77±8,65 ans, une durée du diabète de 5,92±7,57 ans, une légère prédominance masculine de 50,43% et un sex-ratio de 1,01 ; la deuxième a noté 190 patients (73 patients avec TSH sérique < 2,5 μUI/mL et 117 patients avec TSH sérique ≥ 2,5 μUI/mL) avec une moyenne d’âge de 29,25±11,39 ans, une durée du diabète de 12,20±8,45 ans, une légère prédominance féminine de 50,50% et un sex-ratio H/F de 0,98 ; la troisième a compris 255 patients (102 patients avec des ulcération du pied diabétique et 153 patients sans ulcération du pied diabétique) avec une moyenne d’âge de 28,64±10,92 ans, une durée du diabète de 10,40±9,25 ans, une prédominance masculine de 54,50% et un sex-ratio H/F de 1,19 ; la quatrième a englobé 167 patients (101 patients normoalbuminurie et 66 patients atteints de microalbuminurie) avec une moyenne d’âge de 29,55±11,36 ans, une durée du diabète de 12,73±8,14 ans, une légère prédominance masculine de 52,10% et un sex-ratio H/F de 1,09 ; la cinquième a souligné 293 patients (199 patients sans rétinopathie diabétique et 94 patients avec rétinopathie diabétique) avec une moyenne d’âge de 28,26±10,52 ans, une durée du diabète de 10,15±9,06 ans, une légère prédominance masculine de 52,60% et un sex-ratio H/F de 1,10; la sixième a comporté 223 patients (138 patients avec un indice de pression systolique Cheville/Bras (ICB) normal et 85 patients atteints d’un durcissement artériel) avec une moyenne d’âge de 30,70±9,69 ans, une durée du diabète de 11,13±8,95 ans, une légère prédominance féminine de 51,60% et un sex-ratio H/F de 0,93. La deuxième partie a enregistré 143 patients diabétiques de type 1 avec une durée du diabète de 16.40±10.33 ans, et un sex-ratio de 0,78. Cette étude a démontré que le profil athérogène avait un effet significatif sur l’âge (p<0,049), le poids (p<0,050), l’IMC (p<0,031), la PAS (p<0,033), et la PAD (p<0,005) entre les deux groupes d’étude. Le tabagisme (21,50% des patients avec un profil athérogène ; p<0,017) et l’alcoolisme chronique (12,30% des patients avec un profil athérogène ; p<0,005) étaient parmi les facteurs de risque principaux rapportés dans notre étude. Les résultats des paramètres biochimiques ont révélé des valeurs significativement élevés de glucose (p<0,016), d’HbA1c (p<0,001), et du profil lipidique (Apo-A1, Apo-B, CT, LDL-c, HDL-c, TG ; p<10-3) chez les patients avec un profil athérogène par rapport aux ceux avec un profil non-athérogène. L’évaluation des ratios lipidiques a dévoilé des taux significativement élevés de CT/HDL-c (p<10-3), de LDL-c/HDL-c (p<10-3), de TG/HDL-c (p<10-3), d’Apo-B/Apo-A1 (p<10-3), et d’Apo-A1/HDL-c (p<0,032) chez le groupe avec un profil athérogène par rapport au celui avec un profil non-athérogène. La comparaison des ratios lipidiques (en utilisant la régression logistique binaire) selon le profil athérogène a signalé des différences significatives des quartiles de CT/HDL-c (p<10-3), de LDL-c/HDL-c (p<10-3), de TG/HDL-c (p<10-3), et d’Apo-B/Apo-A1 (p<0,01) entre les deux groupes. L’analyse du potentiel des ratios lipidiques afin de prédire le risque d’athérosclérose (en utilisant la courbe ROC) selon le profil athérogène a indiqué que le LDL-c/HDL-c(AUC) = 0,999 était un ratio très significatif et efficace pour prédire le risque d’athérosclérose avec une sensibilité à 99,7%, spécificité à 99,1%, VPP à 99,8%, et VPN à 99,5%. Les résultats des paramètres inflammatoires ont montré des valeurs significativement élevés de la VS (p<0,009), de la CRP (p<0,002), et de l’IL-6 (p<10-3) chez les patients avec un profil athérogène par rapport aux ceux avec un profil non-athérogène. L’analyse du potentiel des biomarqueurs inflammatoires afin de prédire le risque d’athérosclérose (en utilisant la courbe ROC) selon le profil athérogène a illustré que l’IL-6(AUC) = 0,999 était un biomarqueur très significatif et robuste pour prédire le risque d’athérosclérose avec une sensibilité à 99,8%, spécificité à 99,9%, VPP à 99,8%, et VPN à 99,5%. L’analyse des corrélations entre les biomarqueurs inflammatoires et les ratios lipidiques (selon la corrélation de Pearson) a démontré des corrélations positivement significatives pour la VS [CT/HDL-c (r=0,391 ; p=0,032)], la CRP [CT/HDL-c (r=0,539 ; p=0,002), LDL-c/HDL-c (r=0,466 ; p=0,009), TG/HDL-c (r=0,487 ; p=0,006)], et l’IL-6 [TG/HDL-c (r=0,524 ; p=0,031)].
Conclusion: La prise en charge thérapeutique appropriée des complications liées au DT1 est nécessaire, principalement s'il s'agit de l'athérosclérose. De plus, le maintien d’un profil lipidique ainsi qu’inflammatoire bien équilibré exige un contrôle routinier des facteurs métaboliques suivi d’un mode de vie sain afin de diminuer le risque cardiovasculaire et de prévenir les complications associées au DT1.
Les mots clés : Diabète de type 1, facteurs métaboliques, l’inflammation athérosclérotique, ratios lipidiques, risque cardiovasculaire.
Abstract (en Anglais) :
Background: Type 1 diabetes (T1D) complications are the result of the disease itself and are associated with risk factors for cardiovascular diseases including hypertension, obesity, sedentary lifestyle, smoking, alcoholism, and dyslipidemia. Among the possible complications in diabetics is vascular damage, which manifests in the form of atherosclerotic lesions. In fact, it has been shown that atherosclerosis can develop from the association of metabolic disorders and chronic inflammatory reactions.
Objectives: The aim of our study was to both examine association between atherosclerotic inflammation and the various diabetic complications defined as diabetic ketoacidosis, dysthyroidism, neuropathy, nephropathy, and retinopathy by using some of the metabolic and atherogenic factors (ratios lipids) in type 1 diabetic patients, and to assess lifestyle parameters, as well as glycemic, lipid and inflammatory parameters such as sedimentation rate, C-reactive protein and the mRNA expression level of the pro-inflammatory cytokine IL-6, in order to demonstrate the main role of these parameters in the prediction of the atherosclerosis-related complications, and to establish whether these parameters are associated with each other. During the experimental part, two groups of type 1 diabetic patients were compared; subjects with an atherogenic profile and non-atherogenic profile.
Patients and Methods: Our study took place in the city of Sidi-Bel-Abbès (located in the North-West region of Algeria). It included two parts, the first is based on a retrospective cross-sectional observational epidemiological research over 10 years (from January 2009 to December 2019), 543 type 1 diabetic patients (55,60% men and 44,40% women), aged 35,81 ± 12,34 years and segregated into six epidemiological studies; study 1 (n=351), study 2 (n=190), study 3 (n=255), study 4 (n=167), study 5 (n=293), study 6 (n=223). The second is based on a prospective experimental epidemiological study during 7 months (from October 2021 to April 2022), 143 patients (44,06% men and 55,94% women), aged 29,13±10,57 years and divided into two groups; type 1 diabetic patients with an atherogenic profile (n=65), and type 1 diabetic patients with a non-atherogenic profile (n=78). Anthropometric and orthostatic parameters were measured. Fasting blood glucose, glycated hemoglobin (HbA1c), plasma lipids (total cholesterol "TC", HDL-cholesterol "HDL-c", LDL-cholesterol "LDL-c", triglycerides "TG" and apolipoproteins "Apo-AI and Apo-B”), urea, creatinine, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein were assessed. Quantification of Il-6 mRNA expression level was performed by real-time RT-PCR. For data collection, we used a structured questionnaire to obtain the necessary information regarding patient identification, lifestyle parameters and diabetes history; in addition, each patient had a blood sample taken at the time of the study. The data was analyzed using SPSS 27 software.
Results: 543 type 1 diabetic patients were included in the first part with duration of diabetes of 18,54±9,61 years and a sex ratio M/F of 1,25. This part has been divided into six studies; the first recorded 351 patients (155 patients with inaugural diabetic ketosis and 196 patients with diabetic ketosis) with an average age of 25,77±8,65 years, duration of diabetes of 5,92±7,57 years, a slight predominance male of 50,43% and a sex ratio M/F of 1,01 ; the second noted 190 patients (73 patients with serum TSH < 2,5 μIU/mL and 117 patients with serum TSH ≥ 2,5 μIU/mL) with an average age of 29,25±11,39 years, a duration of diabetes of 12,20±8,45 years, a slight female predominance of 50,50% and a sex ratio M/F of 0,98 ; the third comprised 255 patients (102 patients with diabetic foot ulceration and 153 patients without diabetic foot ulceration) with an average age of 28,64±10,92 years, a duration of diabetes of 10,40±9,25 years, a male predominance of 54,50% and a sex ratio M/F of 1,19 ; the fourth encompassed 167 patients (101 patients with normoalbuminuria and 66 patients with microalbuminuria) with an average age of 29,55±11,36 years, a duration of diabetes of 12,73±8,14 years, a slight male predominance of 52.10% and a sex ratio M/F of 1,09 ; the fifth highlighted 293 patients (199 patients without diabetic retinopathy and 94 patients with diabetic retinopathy) with an average age of 28,26±10,52 years, a duration of diabetes of 10,15±9,06 years, a slight male predominance of 52,60% and a sex ratio M/F of 1,10; the sixth featured 223 patients (138 patients with a normal ankle-brachial index “ABI” and 85 patients had arterial stiffness) with an average age of 30,70±9,69 years, a duration of diabetes of 11,13±8,95 years, a slight female predominance of 51,60% and a sex ratio M/F of 0,93. The second part recorded 143 type 1 diabetic patients with duration of diabetes of 16,40±10,33 years, and a sex ratio of 0.78. This study demonstrated that the atherogenic profile had a significant effect on age (p<0,049), weight (p<0,050), BMI (p<0,031), SBP (p<0,033), and DBP (p<0,005) between the two study groups. Smoking (21,50% of patients with an atherogenic profile; p<0,017) and alcoholism (12,30% of patients with an atherogenic profile; p<0,005) were among the main risk factors reported in our study. The results of the biochemical parameters revealed significantly elevated values of glucose (p<0,016), HbA1c (p<0,001), and lipid profile (Apo-A1, Apo-B, TC, LDL-c, HDL-c, TG; p<10-3) in patients with an atherogenic profile compared to those with a non-atherogenic profile. The evaluation of lipid ratios revealed significantly elevated levels of TC/HDL-c (p<10-3), LDL-c/HDL-c (p<10-3), TG/HDL-c (p <10-3), Apo-B/Apo-A1 (p<10-3), and Apo-A1/HDL-c (p<0,032) in the group with an atherogenic profile compared to that with a non-atherogenic profile. The comparison of lipid ratios (using binary logistic regression) according to the atherogenic profile reported significant differences in quartiles of TC/HDL-c (p<10-3), LDL-c/HDL-c (p<10-3), TG/HDL-c (p<10-3), and Apo-B/Apo-A1 (p<0,01) between the two groups. The analysis of the potential of lipid ratios to predict the risk of atherosclerosis (using the ROC curve) according to the atherogenic profile indicated that LDL-c/HDL-c(AUC) = 0,999 was a very significant and effective marker to predict the risk of atherosclerosis with sensitivity of 99,7%, specificity of 99,1%, PPV of 99,8%, and NPV of 99,5%. The analysis of inflammatory biomarkers showed significantly elevated values of ESR (p<0,009), CRP (p<0,002), and IL-6 (p<10-3) in patients with an atherogenic profile compared to those with a non-atherogenic profile. The analysis of the potential of inflammatory biomarkers to predict the risk of atherosclerosis (using the ROC curve) according to the atherogenic profile illustrated that IL-6(AUC) = 0,999 was a very significant and robust biomarker to predict the risk of atherosclerosis with sensitivity of 99,8%, specificity of 99,9%, PPV of 99,8%, and NPV of 99,5%. The analysis of correlations between inflammatory biomarkers and lipid ratios (according to Pearson correlation) demonstrated a positive significant correlations for ESR [TC/HDL-c (r=0,391; p=0,032)], CRP [TC/HDL-c (r=0,539; p=0,002), LDL-c/HDL-c (r=0,466; p=0,009), TG/HDL-c (r=0,487; p=0,006)], and IL-6 [TG/HDL-c (r=0,524; p=0,031)].
Conclusion: Appropriate therapeutic management of T1D-related complications is necessary, especially if it is atherosclerosis. Moreover, maintaining a well-balanced lipid and inflammatory profile requires routine control of metabolic factors followed by a healthy lifestyle to reduce cardiovascular risk and prevent further diabetes-related complications.
Keywords : atherosclerotic inflammation, cardiovascular risk, lipid ratios, metabolic and atherogenic factors, type 1 diabetes.
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Doctorat
